Романова Ольга Олегівна
Головний лікар клініки, ведучий репродуктолог; основна спеціальність: акушерство і гінекологія.

Що таке мозаїчний ембріон?

Попередімплантаційну генетичне тестування ембріонів на анеуплоїдії (PGT-A) – це генетичний аналіз, який використовується для підвищення успішності ЕКО шляхом отримання інформації про хромосомнме здоров’я ембріона.

Ембріони з правильним набором хромосом 46 – (еуплоідние) мають більше шансів на імплантацію і розвиток успішної вагітності, ніж ембріони з неправильним набором хромосом (анеуплоїдних). У здорової людини в клітинах 46 хромосом. Насправді у нас є дві пари кожної хромосоми, одну з яких ми отримуємо від нашої біологічної матері, а іншу – від нашого біологічного батька.

PGT-A проводиться у зв’язку з тим, що у анеуплоїдних ембріонів дуже висока ймовірність невдалої імплантації або переривання вагітності.
Імовірність отримання анеуплоїдних ембріона збільшується з віком.

Як PGT-A може поліпшити показники успіху програми ЕКЗ?

Бувають такі варіанти, коли з пари хромосом присутня тільки одна хромосома – моносомія. Або ж навпаки, замість 2 хромосом, їх 3, що називається трисомія. В результаті попередімплантаційного генетичного тестування, ембріон, у якого є такі хромосомні зміни, називається анеуплоїдним.

Однак недавні досягнення в технології PGT-A виявили третій варіант результатів PGT-A, які перебувають десь посередині. Такий варіант, який отримав назву мозаїчних ембріонів (містить поєднання анеуплоїдних і еуплоідних клітин). Причина в тому, що секвенування ДНК для тестування PGT стало більш просунутим і більш чутливим. Ця оновлена ​​технологія відома як NGS (наступне покоління секвенування).

Тепер ми стали бачити більш дрібні деталі, тоді як раніше це було неможливо.
Зараз можна почути
«40% мозаїка», що означає, що 40% клітин анеуплоїдних, а 60% – еуплоідние (за даними біопсії).

Результат PGT
Результат PGT еуплоідного (здорового) ембріона
мозаїцизм у ембріона по трисомії 18 хромосоми
Результат низкоуровневого мозаїцизму ембріона по трисомії 18 хромосоми (47, XY + 18)
Результат високорівневого мозаїцизму ембріона по трисомії 18 хромосоми (47, XY + 18)
  • <20% – еуплоідний ембріон;
  • 20-40% – мозаїцизм низького рівня;
  • 40-80% – мозаїцизм високого рівня;
  • > 80% визначення анеуплоїдних клітин – вважати ембріон анеуплоїдним.

Мозаїцизм не обов’язково присутній в усьому ембріоні, він може бути тільки в певних його ділянках. При біопсії ембріона (бластоцисти) беруться клітини трофектодерми (ТЕ), які в майбутньому формують плаценту, а внутрішньоклітинну масу (ВКМ), з якої буде формуватися плід, не зачіпають.

Ми повинні пам’ятати, що мозаїцизм, виявлений в зразку трофектодерми, не завжди вказує на наявність мозаїцизму в внутрішньоклітинної масі, що, в свою чергу, не приводить до появи мозаїцизму у самого плоду.

Яка частота мозаїчних ембріонів за даними PGT-A?

Мозаїка зустрічається приблизно у 15-90% ембріонів на стадії дроблення і у 30-40% бластоцист (5-ти добової стадії розвитку ембріона) (Spinella et al. 2018), виникає з однаковою частотою незалежно від віку (Munne et al. 2017 ), від всіх протестованих ембріонів методом PGT-A.

Вочевидь, що еуплоїдні ембріони – мають вище шанс досягти настання успішної вагітності. У цьому випадку найбільш часті питання, який пацієнти задають при отриманні результатів PGT-A: «Як впливає цей мозаїчний результат на вагітність або дитину?».
Відповідь складна. Хоча мозаїцизм існував завжди, його можна було виявити тільки протягом декількох років, тому подальші дослідження все ще тривають.
Проте, є деякі керівні принципи та рекомендації професійної медичної спільноти.

Чому відбувається мозаїцизм ембріона?

Причина виникнення повністю анеуплоїдних ембріонів є помилка мейозу в яйцеклітині або сперматозоїді, і ця помилка потім переноситься в кожну клітину ембріона. У музичних ембріонах помилка виникає після запліднення, уражаються тільки ті клітини, які походять від клітини з порушенням при її розподілі. Важливим є той факт, що рівень мозаїцизму безпосередньо залежить від часу митотической помилки. Якщо помилка станеться в ранній фазі поділу клітин, тоді буде зачеплено більше клітин, ніж якби це сталося на більш пізньому етапі.
Ймовірно, мозаїцизм ембріона може бути результатом швидкого поділу клітин і розслаблення «контрольних точок», характерних для раннього розвитку ембріона, і що це перехідна фаза під час розвитку (McCoy 2017).
Для проведення PGT-A ембріолог проводить отримання, як правило близько 5-8 клітин у ембріона на стадії бластоцисти, що для ембріона повністю безпечно. І так в зразку біопсії для PGT-A якщо 5 з 5 клітин є еуплоіднимі, то ембріон є еуплоідним. Відповідно, при проведенні тестування 5 клітин, мозаїцизм мінімально може скласти 20% (1 з 5 клітин), а найвищий показник може бути 80% (4 з 5 клітин).

Міжнародне суспільство по преимплантационной генетичної діагностики (PGDIS) щодо виконання PGT-A, рекомендують класифікувати результати наступним чином:

Блок-схема МОЗАІЦИЗМ

Рекомендації по перенесенню мозаїчних ембріонів

Міжнародним товариством з преимплантационной генетичної діагностики (PGDIS) рекомендовано віддавати пріоритет мозаїчним ембріонам для перенесення в залежності від рівня мозаїцизму і конкретної залученої хромосоми.
Оскільки мозаїцизм – відносно новий термін, по цій темі не так багато даних, більшість рекомендацій зводяться до того, що при перенесенні мозаїчного ембріона важливо дивитися, які хромосоми порушені та чи можуть бути зв’язані синдроми:
  • Мозаїцизм трисомії 21 хромосоми (синдром Дауна) не рекомендован, тому що це може привести до народження дитини з цим синдромом.
  • Мозаїка для моносомии 10 може бути краще, оскільки більшість моносомій (відсутність однієї хромосоми) (крім синдрому Тернера – 45 Х0) не виживають, тому ембріон повинен буде самокорректіроватися, щоб привести до народження дитини.
Grati et al. (2018) встановили основні рекомендації залежно від залучення конкретної хромосоми, оцінили кожну з трисомій мозаїчного ембріона.

Пріоритетні розгляди:

  • Найвищий пріоритет для перенесення. Дуже низький ризик будь-яких несприятливих фіналів: мозаїчні трисомії 1, 3, 10, 12 і 19
  • Друга група, яку слід розглянути для передачі. Трохи підвищена ймовірність викидня: 4, 5, (47, XXY)
  • Третя група, яку слід розглянути для перенесення. Трохи вищий ризик викидня, або відносно низький ризик трисомії  7 і 11 однородітельской дісоміі (UPD) – тобто, коли у плода дві хромосоми від одного і того ж батька, а не по одній копії від кожного: 2, 7, 11, 17 , 22
  • Можливість перенесення слід розглядати з обережністю і тільки після докладного обговорення з потенційними батьками. Підвищений ризик викидня, UPD або життєздатної анеуплоїдії: 6, 9, 15
  • Можливість перенесення ембріона може бути розглянута після обговорення з потенційними батьками можливих клінічних проявів. Високий ризик ураження плода і декілька підвищений ризик викидня та життєздатною анеуплоїдією: 8, 20, (47, XXX), (47, XXY)
  • Краще уникати. Дуже високий ризик будь-яких вищезазначених несприятливих наслідків: 13, 14, 16, 18, 21, (45, X).

Який показник успішності мозаїчних ембріонів при перенесенні?

Показники успішності мозаїчних ембріонів слід оцінювати в залежності від % мозаїцизму (який відсоток клітин у ембріона містить анеуплоїдію).
Munne et al. (2017): 56% вагітність що розвивається (якщо мозаїцизм 20-40%) при 22% вагітності що розвивається (якщо мозаїцизм> 40%);
Spinella et al. (2018): 42% жіворожденій (при <50% мозаїчних і еуплоідних ембріонах) проти 15% (> 50% мозаїчних ембріонах). Частота викиднів однакова в обох групах. Мозаїцизм низького рівня може мати порівнянний успіх з перенесенням еуплоідних ембріонів.

Важливим показником є репродуктивний вік жінки при перенесенні мозаїчного ембріона.

Віктор і ін. (2019) виявили, що можливість імплантації мозаїчних ембріонів може зменшиться з віком – з 56% у жінок молодше 34 років до 27% у жінок старше 34 років. Автори припускають, що такі показники можуть бути через те що самокорекція більше ефективна в більш молодому репродуктивному віці.

Що таке самокорекція ембріона? Що відбувається з анеуплоїдними клітинами в мозаїчному ембріоні?

Більшість мозаїчних ембріонів стають повністю анеуплоїдних або еуплоіднимі к 12 дню розвитку (Popovic et al. (2019).
Здатність виправляти себе можна пояснити наступним чином: в мозаїчному ембріоні клітини з анеуплоїдій можуть ділиться повільніше, виснажуватися і загинути з більшою ймовірністю в порівнянні з хромосомно здоровими (еуплоіднимі) клітинами, які ростуть швидше.
Але якщо анеуплоїдних клітин занадто багато, вони можуть витіснити еуплоідние клітини та привести до припинення розвитку ембріона або до подальшого розвитку ембріона з неправильним набором хромосом.
Аномальні клітини можуть переміщатися в трофектодерму (майбутню плаценту), в той час, як еуплоідние клітини зосереджуватись в внутрішньоклітинної маси (клітини з яких відбувається розвиток ембріона). Насправді це спосіб самокорекції, який мозаїчний ембріон може використовувати для видалення змінених клітин з ВКМ.
Існує ймовірно певний поріг, при якому така самокоррекция може відбуватися.

Чи є мозаїцизм з моносомією пріоритетним для перенесення ембріона?

Відсутність хромосоми (моносомія) у ембріона рідко призводить до розвитку вагітності та народження дитини (за винятком відсутності однієї X статевої хромосоми) – синдром Тернера (каріотип 45 X0). Ембріон не може мати тільки одну копію хромосоми (це суттєва втрата важливого генетичного матеріалу), що призводить до неможливості розвитку.
З цих причин мозаїчний ембріон з моносомією може бути кращим вибором для перенесення.
При перенесенні ембріона з моносомією еуплоідние (хромосомно здорові) клітини витісняють моносомія, у ембріона відбувається самокорекція і відбувається розвиток здорової вагітності.
Другий варіант, якщо анеуплоїдні клітини переростають, при моносомии, як правило відбувається зупинка на ранньому етапі розвитку, імплантація не настає. Тому, що для розвитку ембріона йому потрібні дві пари хромосом.

Що таке сегментарний мозаїцизм?

Сегментарний хромосомний мозаїцизм – це зміна, при якій порушується тільки ділянка (сегмент) хромосоми. Це може відбуватися на одній хромосомі (одиночна сегментарна мозаїка) або на декількох хромосомах (множинна сегментна мозаїка). Ґрунтуючись на даних багатьох досліджень, сегментарні мозаїки можуть бути порівняні з еуплоіднимі ембріонами по частоті імплантації (за винятком, можливо, декількох сегментарних мозаїк).
Мозаїцизм цілої хромосоми – це зміна при якій порушується вся хромосома, а не тільки її сегмент.
Складний аномальний ембріон – це ембріон, у якого 3 або більше змінених хромосоми або хромосомних сегментів.
Мозаїцизм цілої хромосоми може мати менший успіх в порівнянні з еуплоіднимі ембріонами. Fragouli et al. (2017): 13% проти 47% живонароджених. Таким чином, сегментна мозаїка може бути пріоритетнішою для перенесення ембріона, ніж мозаїцизм цілої хромосоми.
Складний аномальний мозаицизм має менший шанс на успіх у порівнянні з еуплоіднимі ембріонами. Munne et al. (2017): 10% проти 40%, вагітностей що розвиваються на перенесення ембріона.
Як видно, при прийнятті правильного рішення про перенесення музичного ембріона, важлива грамотне консультування репродуктолога, генетичне консультування пари для досягнення успішної, безпечної вагітності та народження здорової дитини в сім’ї.

Читайте також:

Чому перенос ембріона краще робити саме на 5-й день розвитку?

Сьогодні Василь Васильович Лялюк, ембріолог медичного центру Reprolife, розповість про плюси та мінуси переносу ембріона на всіх етапах його розвитку.

TOP-3 питання ембріологу

Омельченко Марина Ігорівна відповідає на TOP-3 найчастіших питань пацієнтів, які звучать на консультації ембріолога

Зупинити час. Або як довго зберігати заморожені ембріони?

Сучасні дані говорять про те, що ембріони можуть перебувати у кріосховищі нескінченно довго. Відомі випадки, коли жінки використовували ембріони, які перебували в «замороженому» стані 25 років і у них народжувалися здорові діти.

Хетчинг. Коли, кому, а головне – навіщо?

Детальніше про хетчинг сьогодні розповість Василь Васильович Лялюк, ембріолог медичного центру Reprolife.

Перші п’ять днів розвитку ембріона людини

Далеко не всі ооцити (яйцеклітини), що отримують під час пункції фолікулів, повністю дозрівають і готові до запліднення. З усіх ооцитів 5-10% - незрілі, 2-5% - мають дегенеративну форму і не придатні до запліднення.