Романова Ольга Олеговна
Главный врач клиники, ведущий репродуктолог; основная специальность: акушерство и гинекология.

Что такое мозаичный эмбрион?

Преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов на анеуплоидии (PGT-A) – это генетический анализ, который используется для повышения успешности ЭКО путем получения информации о хромосомном здоровье эмбриона.

Эмбрионы с правильным набором хромосом 46 – (эуплоидные) имеют больше шансов на имплантацию и развитие успешной беременности, чем эмбрионы с неправильным набором хромосом (анеуплоидные). У здорового человека в клетках 46 хромосом. На самом деле у нас есть две пары каждой хромосомы, одну из которых мы получаем от нашей биологической матери, а другую – от нашего биологического отца.

PGT-A проводится по причине того, что у анеуплоидных эмбрионов очень высока вероятность неудачной имплантации или прерывания беременности.

Вероятность получения анеуплоидного эмбриона увеличивается с возрастом.

Как PGT-A может улучшить показатели успеха программы ЭКО?

Бывают такие варианты, когда из пары хромосом присутствует только одна хромосома – моносомия. Или же наоборот, вместо 2 хромосом, их 3, что называется трисомией. В результате преимплантационного генетического тестирования, эмбрион, у которого есть такие хромосомные изменения, называется анеуплоидным.

Однако недавние достижения в технологии PGT-A выявили третий вариант результатов PGT-A, которые находятся где-то посередине. Такой вариант, получивший название мозаичных эмбрионов (содержит сочетание анеуплоидных и эуплоидных клеток). Причина в том, что секвестирование ДНК для тестирования PGT стало более продвинутым и более чувствительным. Эта обновленная технология известна как NGS (следующее поколение секвестрования).

Теперь мы стали видеть более мелкие детали, тогда как раньше это было невозможно.

Сейчас можно услышать — «40% мозаика», что означает, что 40% клеток анеуплоидные, а 60% – эуплоидные (по данным биопсии).

Результат PGT эуплоидного (здорового) эмбриона
Результат PGT эуплоидного (здорового) эмбриона
мозаицизма эмбриона по трисомии 18 хромосомы
Результат низкоуровневого мозаицизма эмбриона по трисомии 18 хромосомы (47,XY + 18)
Результат высокоуровневого мозаицизма эмбриона
Результат высокоуровневого мозаицизма эмбриона по трисомии 18 хромосомы (47,XY + 18)
  • <20% -эуплоидный эмбрион;
  • 20-40% – мозаицизм низкого уровня;
  • 40-80% – мозаицизм высокого уровня;
  • > 80% определения анеуплоидых клеток – считать эмбрион анеуплоидным.

Мозаицизм не обязательно присутствует во всем эмбрионе, он может быть только в определенных его участках. При биопсии эмбриона (бластоцисты) берутся клетки трофэктодермы (ТЭ), которыя в будущем формируют плаценту, а внутриклеточную массу (ВКМ), из которой будет формироваться плод, не затрагивают.

Мы должны помнить, что мозаицизм, выявленный в образце трофэктодермы, не всегда указывает на наличие мозаицизма в внутриклеточной массе, что, в свою очередь, не приводит к появлению мозаицизма у самого плода.

Какая частота мозаичных эмбрионов по данным PGTA?

Мозаика встречается примерно у 15-90% эмбрионов на стадии дробления и у 30-40% бластоцист (5-ти суточной стадии развития эмбриона) (Spinella et al. 2018), возникает с одинаковой частотой независимо от возраста (Munne et al., 2017), от всех протестированных эмбрионов методом PGT-A.

Очевидно, что эуплоидные эмбрионы – имею выше шанс достичь  наступления успешной беременности. В этом случае наиболее частый вопрос, который пациенты задают при получении результатов PGT-A: «Как влияет этот мозаичный результат на беременность или ребенка?».

Ответ сложен. Хотя мозаицизм существовал всегда, его можно было обнаружить только в течение нескольких лет, поэтому последующие исследования все еще продолжаются.

Тем не менее есть некоторые руководящие принципы и рекомендации профессионального медицинского сообщества.

Почему происходит мозаицизм эмбриона?

Причина возникновения полностью анеуплоидных эмбрионов является ошибка мейоза в яйцеклетке или сперматозоиде, и эта ошибка затем переносится в каждую клетку эмбриона.

В мозаичных эмбрионах ошибка возникает после оплодотворения, поражаются только те клетки, которые происходят от клетки с нарушением при ее делении. Важен тот факт, что уровень мозаицизма напрямую зависит от времени митотической ошибки. Если ошибка произойдет в ранней фазе деления клеток, тогда будет затронуто больше клеток, чем если бы это произошло на более позднем этапе.

Вероятно, мозаицизм эмбриона может быть результатом быстрого деления клеток и расслабления «контрольных точек», характерных для раннего развития эмбриона, и что это переходная фаза во время развития (McCoy 2017).

Для проведения PGT-A эмбриолог проводит получение, как правило, около 5-8 клеток у эмбриона на стадии бластоцисты, что для эмбриона полностью безопасным.

И так в образце биопсии для PGT-A если 5 из 5 клеток являются эуплоидными, то эмбрион является эуплоидным.

Соответственно, при проведении тестирования 5 клеток, мозаицизм минимально может составить 20% (1 из 5 клеток), а самый высокий показатель может быть 80% (4 из 5 клеток).

Международное общество по преимплантационной генетической диагностике (PGDIS) по выполнению PGT-A, рекомендуют классифицировать результаты следующим образом:

Блок-схема мозаицизм

Рекомендации по переносу мозаичных эмбрионов

Международное собщество по преимплантационной генетической диагностике (PGDIS) рекомендовало отдавать приоритет мозаичным эмбрионам для переноса в зависимости от уровня мозаицизма и конкретной задействованной хромосомы.

Поскольку мозаицизм – относительно новый термин,  по этой теме не так много данных, большинство рекомендаций сводятся к тому, что при переносе мозаичного эмбриона важно смотреть, какие хромосомы затронуты и могут ли быть связанные синдромы:

  • Мозаицизм трисомии 21 хромосомы (синдром Дауна) не рекомендован, потому что это может привести к рождению ребенка с этим синдромом.
  • Мозаика для моносомии 10 может быть предпочтительнее, поскольку большинство моносомий (отсутствие одной хромосомы) (кроме синдрома Тернера –  45  Х0) не выживают, поэтому эмбрион должен будет само корректироваться, чтобы привести к рождению ребенка.

Grati et al. (2018) установили основные рекомендации в зависимости от вовлеченности конкретной хромосомы, оценили каждую из трисомий мозаичного эмбриона.

Приоритетные рассмотрения:

  • Наивысший приоритет для переноса. Очень низкий риск любых  неблагоприятных исходов: мозаичные трисомии 1, 3, 10, 12 и 19  
  • Вторая группа, которую следует рассмотреть для передачи. Немного повышенная вероятность выкидыша: 4, 5, (47, XXY)
  • Третья группа, которую следует рассмотреть для переноса. Немного более высокий риск выкидыша, или относительно низкий риск трисомий 7 и 11 одно родительской дисомии (UPD) – то есть, когда у плода две хромосомы от одного и того же родителя, а не по одной копии от каждого: 2, 7, 11, 17, 22
  • Возможность переноса следует рассматривать с осторожностью и только после подробного обсуждения с потенциальными родителями. Повышенный риск выкидыша, UPD или жизнеспособной анеуплоидии: 6, 9, 15
  • Возможность переноса эмбриона может быть рассмотрена после обсуждения с потенциальными родителями возможных клинических проявлений. Высокий риск поражения плода и несколько повышенный риск выкидыша и жизнеспособной анеуплоидии: 8, 20, (47, XXX), (47, XXY) 
  • Лучше избегать. Очень высокий риск любых вышеупомянутых неблагоприятных исходов: 13, 14, 16, 18, 21, (45, X).

Какой показатель успешности мозаичных эмбрионов при переносе?

Показатели успешности мозаичных эмбрионов следует оценивать в зависимости от % мозаицизма (какой процент клеток у эмбриона содержит анеуплоидию).

Munne et al. (2017): 56% развивающаяся беременность (если мозаицизм 20-40%) при  22%  развивающейся беременности (если мозаицизм > 40%);

Spinella et al. (2018): 42% живорождений  (при <50% мозаичных и эуплоидных эмбрионах) против 15% (> 50% мозаичных эмбрионах). Частота выкидышей одинакова в обеих группах.

Мозаицизм низкого уровня может иметь сравнимый успех с переносом эуплоидных эмбрионов.

Важным показателем является репродуктивный возраст женщины при переносе мозаичного эмбриона.

Виктор и др. (2019) обнаружили, что возможность имплантации мозаичных эмбрионов может уменьшаться с возрастом – с 56% у женщин  моложе 34 лет до 27% у женщин старше 34 лет.

Авторы предполагают, что такие показатели могут быть по причине того, что самокоррекция более эффективна в более молодом репродуктивном возрасте.

Что такое самокоррекция эмбриона? Что происходит с анеуплоидными клетками в мозаичном эмбрионе?

Большинство мозаичных эмбрионов становятся полностью анеуплоидными или эуплоидными к 12 дню развития (Popovic et al. (2019).

Способность исправлять себя можно объяснить следующим образом: в мозаичном эмбрионе клетки с анеуплоидией могут делиться медленнее, истощаться и погибнуть с большей вероятностью в сравнении с хромосомно здоровыми (эуплоидными) клетками, которые растут быстрее.

Но если анеуплоидных клеток слишком много, они могут вытеснить эуплоидные клетки и привести к остановке развития эмбриона либо к дальнейшему развитию эмбриона с не правильным набором хромосом.

Аномальные клетки могут перемещаться в трофэктодерму (будущую плаценту), в то время как эуплоидные клетки сосредотачиваться во внутриклеточной массе (клетки из которых происходит развитие эмбриона). На самом деле это способ самокоррекции, который мозаичный эмбрион может использовать для удаления измененных клеток из ВКМ.

Существует вероятно определенный порог, при котором такая самокоррекция может происходить.

Является ли мозаицизм с моносомией приоритетным для переноса эмбриона?

Отсутствие хромосомы (моносомия) у эмбриона редко приводит к развитию беременности и рождению ребенка (за исключением отсутствия одной X половой хромосомы) – синдром Тернера (кариотип 45 X0).  Эмбрион не может иметь только одну копию хромосомы (это существенная потеря важного генетического материала), что приводит к невозможности развития.

По этим причинам мозаичный эмбрион с моносомией может быть лучшим выбором для переноса.

При переносе эмбриона с моносомией эуплоидные (хромосомно здоровые) клетки вытесняют моносомию, у эмбриона происходит самокоррекция и происходит развитие здоровой беременности.

Второй вариант, если анеуплоидные клетки перерастают, при моносомии, как правило, происходит остановка на раннем этапе развития, имплантация не наступает. Потому, что для развития эмбриона ему нужны две пары хромосом.

Что такое сегментарный мозаицизм?

Сегментарный  хромосомный мозаицизм – это изменение, при котором затрагивается только участок (сегмент) хромосомы. Это может происходить на одной хромосоме (одиночная сегментарная мозаика) либо на нескольких хромосомах (множественная сегментная мозаика). Основываясь на данных многих исследований,  сегментарные мозаики могут быть сопоставимы с эуплоидными эмбрионами по частоте имплантации (за исключением, возможно, нескольких сегментарных мозаик).

Мозаицизм целой хромосомы – это изменение при которой затрагивается вся хромосома, а не только ее сегмент.

Сложный аномальный эмбрион – это эмбрион, у которого 3 или более измененных хромосомы или хромосомных сегментов.

Мозаицизм целой хромосомы может иметь меньший успех в сравнении с эуплоидными эмбрионами. Fragouli et al. (2017): 13% против 47% живорождений. Таким образом, сегментная мозаика может быть приоритетнее для переноса эмбриона, чем мозаицизм целой хромосомы.

Сложные аномальный мозаицизм имеет меньший шанс успеха по сравнению с эуплоидными эмбрионами. Munne et al. (2017): 10% против 40% развивающихся беременностей на перенос эмбриона.

Как видно, при принятии правильного решения о переносе мозаичного эмбриона, важна грамотное консультирование репродуктолога, генетическое консультирование пары для достижения успешной, безопасной беременности и рождения здорового малыша в семье.

Читайте также:

Почему перенос эмбриона лучше делать именно на 5-й день развития?

Сегодня Василий Васильевич Лялюк, эмбриолог медицинского центра Reprolife, расскажет о плюсах и минусах переноса эмбриона на всех этапах его развития.

Почему во время развития in vitro иногда происходит остановка эмбриона?

В этом посте мы расскажем, почему эмбрионы перестают расти, прежде чем становятся бластоцистами на 5-й день своего развития.

TOP-3 вопроса эмбриологу

Омельченко Марина Игоревна отвечает на TOP-3 самых частых вопросов пациентов, которые звучат на консультации эмбриолога

Хэтчинг. Когда, кому, а главное – зачем?

Подробнее о хетчинге сегодня расскажет Василий Васильевич Лялюк, эмбриолог медицинского центра Reprolife.

Первые пять дней развития эмбриона человека

Далеко не все ооциты (яйцеклетки), получаемые во время пункции фолликулов, полностью созревают и готовы к оплодотворению. Из всех ооцитов 5-10% – незрелые, 2-5% – имеют дегенеративную форму и не пригодны к оплодотворению.