Почему не все оплодотворённые яйцеклетки становятся эмбрионами?

Современный уровень развития вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) предоставляет уникальную возможность постоянного наблюдения за первыми часами и днями жизни человеческих эмбрионов — начиная с проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и до формирования бластоцисты, буквально под микроскопом. Стадии, которые эмбрион проходит за это время, чрезвычайно важны для правильного формирования. Иногда кажется, что всё идёт правильно — но вдруг развитие останавливается. Даже при идеальном оплодотворении не все яйцеклетки проходят полный цикл развития. Часть из них останавливается на ранних стадиях, не достигая стадии морулы или бластоцисты (стадия развития эмбриона на 5–7 сутки после оплодотворения, при которой эмбрион уже содержит 156–200 клеток). Почему так происходит — попробуем разобраться.

Что значит успешное оплодотворение? Почему оно не гарантирует дальнейшее развитие эмбриона?

Уже через 16–18 часов после оплодотворения эмбриологи проверяют наличие двух пронуклеусов — предшественников собственного ядра эмбриона (по одному пронуклеусу получают от материнской и отцовской клеток). Значение 2PN указывает на правильное слияние генетического материала — яйцеклетки и сперматозоида. Это означает, что зигота (оплодотворённая яйцеклетка) имеет полный диплоидный набор хромосом (46,XX или 46,XY) и потенциально способна к дальнейшему развитию.

Однако даже при обнаружении 2PN только часть таких клеток достигает стадии полноценного эмбриона. Оплодотворение — это только первый, хоть и критически важный шаг. После него должны произойти ряд сложных молекулярных и клеточных событий: активация собственного генома эмбриона, правильный ход первых клеточных делений (митозов), формирование симметричных бластомеров. Даже незначительные сбои на этом этапе могут привести к остановке развития.
Это не является исключением, а скорее типичным явлением, которое наблюдается как при естественном зачатии, так и в условиях ЭКО.

Приблизительно 40–60 % оплодотворённых яйцеклеток не развиваются до стадии бластоцисты [1]. Биологическая система — очень требовательна, поэтому «отсекает» клетки с низким потенциалом, что является частью естественного отбора. Понимание этих процессов помогает эмбриологам адекватно оценивать шансы каждого эмбриона на дальнейшее развитие.

Зигота через 18,5 часов после оплодотворения методом ИКСИ с двумя пронуклеусами (2PN). Увеличение: 400×.

Ооцит, оплодотворённый методом ИКСИ, с одним пронуклеусом (1PN), что указывает на аномальный (анеуплоидный) набор хромосом. Увеличение: 400×.

После ИКСИ виден один крупный пронуклеус (внизу) и два меньших — всего три пронуклеуса (3PN), что говорит о анеуплоидном наборе хромосом, возникшем вследствие оплодотворения гигантского ооцита. Увеличение: 400×.

Почему эмбрион может остановиться в развитии уже на первых клеточных делениях?

Раннее эмбриональное развитие — чрезвычайно сложный и чувствительный процесс. Чтобы эмбрион успешно прошёл все этапы первых делений, требуется высокая точность работы генетических, клеточных и метаболических механизмов. Любой сбой может привести к остановке развития.

• Анеуплоидии и ошибки деления. Если во время митоза происходит неправильное распределение хромосом — эмбрион получает аномальный генетический набор и прекращает развитие. Нарушения могут возникать как вследствие возрастных изменений в яйцеклетке, так и из-за имеющихся дефектов сперматозоида.
• Нарушения активации эмбрионального генома (EGA). В первые дни после оплодотворения клетка живёт за счёт материнской РНК и белков, накопленных в яйцеклетке. Уже на 2–4-й день развития эмбрион должен самостоятельно «включить» собственный геном — этот процесс называется активацией эмбрионального генома (EGA, zygotic genome activation). Если эта активация не происходит или происходит с ошибками, эмбрион не сможет продолжить деление и остановится в развитии. Причиной могут быть эпигенетические сбои, нестабильность ДНК или нарушения в структуре хроматина. По данным систематического обзора (Vera-Rodriguez et al., 2015) [2], именно EGA является одним из критических моментов, на котором отсекается большая часть эмбрионов с низким потенциалом к развитию.
• Повреждения гамет. Даже если сперматозоид и яйцеклетка выглядят морфологически нормально, внутри них могут присутствовать повреждения ДНК, дефекты центросомы, нарушения цитоскелета или отклонения в эпигенетических метках. Такие изменения часто не выявляются при стандартной оценке, но существенно снижают потенциал к делению.
• Стрессовые условия культивирования. Температурные колебания, изменения pH, влажности воздуха, контакт со светом или механический стресс (полученный, например, при частом открытии и закрытии инкубатора) могут негативно повлиять на клетки. Даже кратковременное воздействие неблагоприятной среды иногда критически снижает шансы эмбриона на развитие.

Эти причины считаются наиболее распространёнными, но не всегда удаётся дать чёткий ответ, почему это происходит. Неблагоприятные факторы могут действовать отдельно или в комбинации, и не всегда их можно предсказать или избежать. Остановка развития эмбриона — это многофакторное явление, которое может быть обусловлено как внутренними (генетическими), так и внешними (лабораторными) факторами. Даже при лучшем оборудовании и обеспечении всех необходимых условий остаётся определённая доля биологической непредсказуемости.

Какие изменения видны под микроскопом?

Одна из основных задач эмбриолога — ежедневная оценка качества эмбрионов с целью определить, какие из них имеют наибольший потенциал для дальнейшего развития и переноса в матку. Эта оценка основана на определённых визуальных характеристиках, которые можно увидеть под микроскопом. Некоторые из них могут свидетельствовать о снижении потенциала развития.

• Фрагментация — наличие мелких фрагментов цитоплазмы между бластомерами. Небольшое количество таких частиц считается вполне нормальным, но если их объём превышает 25–30 %, это может быть признаком стресса эмбриона, что также связывают с пониженным имплантационным потенциалом эмбриона.

4-клеточный эмбрион на 2-й день развития с одинаковыми бластомерами и фрагментацией 10–15%

4-клеточный эмбрион с фрагментацией 15–20%. Один фрагмент крупнее, остальные — разбросаны. Бластомеры одинаковые

4-клеточный эмбрион, степень фрагментации 40%, бластомеры разного размера

• Ассиметрия бластомеров — клетки разного размера, что свидетельствует о неравномерных клеточных делениях. Лучше всего, когда сохраняется симметрия — бластомеры на ранних этапах одинаковы по форме и размеру.

4-клеточный эмбрион на 2-й день, бластомеры разного размера

6-клеточный эмбрион с 2 большими и 4 меньшими бластомерами

• Наличие вакуолей или гранулярная структура цитоплазмы — внутриклеточные полости, зернистость цитоплазмы или другие изменения могут сигнализировать о проблемах в метаболизме, стрессе или нарушении функционирования органелл.

Оплодотворённая яйцеклетка через 20 часов. Наблюдаются два пронуклеуса (2PN) и признаки вакуоляризации (мелкие округлые структуры).

Оплодотворённая яйцеклетка с гранулярной (зернистой) структурой цитоплазмы на периферии

• Задержка деления — если на 3-й день развития эмбрион имеет только 2–4 бластомера вместо ожидаемых 6–8, это может быть признаком замедленного или аномального развития.

Эти признаки не всегда являются абсолютными критериями для прогнозирования успеха или неудачи. Иногда эмбрионы с неидеальными характеристиками могут дать положительный результат. Однако в целом эмбриологи учитывают эти параметры для ранжирования эмбрионов и принятия клинических решений.

Что делает эмбриолог?

Эмбриолог ежедневно тщательно контролирует развитие всех оплодотворённых яйцеклеток и фиксирует все наблюдения в соответствующих протоколах. Главная задача — определить, какие эмбрионы имеют наивысший потенциал для успешной имплантации и дальнейшего наступления беременности.

Для этого учитываются несколько ключевых факторов:

• Темп развития (морфокинетика) — скорость, с которой происходят клеточные деления и их синхронность. Его можно оценить с помощью современных систем time-lapse. Соответствие этим параметрам указывает на нормальный ход развития;
• Морфологические показатели — аналогично морфокинетике, оцениваются форма, размер и равномерность распределения бластомеров, обращается внимание на уровень фрагментации и наличие вакуолей;
• Условия культивирования — сюда относятся: среда для культивирования эмбрионов, температура в инкубаторе, уровень pH, а также стремление минимизировать стрессовые факторы, которые могут негативно влиять на развитие;

Важно учитывать индивидуальные особенности пациента — возраст, анамнез, результаты генетического исследования (PGT) пациента. Эти показатели помогают выбрать лучших эмбрионов для переноса.

На 5-й или 6–7-й день развития эмбрионы, достигшие стадии бластоцисты, тщательно оцениваются как основные кандидаты для переноса в матку или для криоконсервирования. Эмбриолог выбирает те, которые имеют наивысшие шансы на имплантацию, течение беременности и рождение здорового ребёнка.

Эмбрионы, которые не соответствуют этим критериям или остановились в развитии, могут оставаться под наблюдением для дальнейшего наблюдения или быть утилизированы в случае окончательной остановки развития.

Этот процесс требует не только технических знаний, но и опыта и внимательности, ведь от правильного отбора эмбрионов зависит успешность вашей беременности.

Как современные технологии помогают прогнозировать развитие эмбриона?

В современных эмбриологических лабораториях всё чаще используются инкубаторы с системой непрерывного видеонаблюдения time-lapse. Они позволяют создавать полные «фильмы» о том, как развивался каждый из эмбрионов. Такое наблюдение является ценным вспомогательным инструментом, поскольку даёт возможность отслеживать темп развития эмбрионов и формировать так называемый морфокинетический профиль — собственную «биографию» жизни эмбриона в первые дни.

Уже собрано большое количество информации об оптимальной динамике развития. Сравнивая сформированные морфокинетические профили с клиническими базами данных, можно создать обоснованный прогноз и оценить шансы на успешную имплантацию.

Искусственный интеллект (ИИ) также играет важную роль в оценке качества эмбрионов. Он может заметить мельчайшие изменения в развитии, которые могут быть незаметны человеческому глазу. В исследовании 2025 года ИИ-модели продемонстрировали среднюю точность оценки в 75,5 %, тогда как эмбриологи достигали в среднем 65,4 %. Благодаря интеграции с клиническими базами данных точность прогнозов ИИ повышалась до рекордных 81,5 % [3].

Однако очень важно помнить, что оценка только по морфокинетическим параметрам не может полноценно заменить преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидию (PGT-A), и не заменяет консультацию специалиста, поскольку не может учитывать возможные генетические изменения. Поэтому она служит лишь хорошим инструментом, который помогает принимать более точные и объективные решения.

Инкубатор с системой time-lapse в эмбриологической лаборатории “Reprolife” обеспечивает постоянное и тщательное наблюдение за развитием эмбрионов.

Выводы

Остановка развития эмбриона — это не редкая ошибка, а часть естественного отбора, который происходит как при естественном, так и при лабораторном оплодотворении. К сожалению, даже при идеальных условиях оплодотворения около половины эмбрионов не достигают стадии бластоцисты.

Причины могут быть разными: генетические нарушения, невидимые дефекты клеток или просто фактор биологической непредсказуемости. Это — сложная и тонкая система, где каждая мелочь имеет значение.

Стоит помнить: в эмбриологии не существует «идеального сценария». Есть опыт, внимательность и технологии, которые позволяют выбрать лучшие эмбрионы для каждого пациента. Поэтому ежедневное наблюдение — это не формальность, а инструмент, который действительно может изменить результат.

К сожалению, невозможно полностью исключить все риски, но можно сделать всё, чтобы повысить шансы эмбриона на успешную имплантацию. Мы понимаем сложность этого пути — и именно поэтому прилагаем все усилия, чтобы вы достигли радости долгожданного родительства.

Использованные источники:

1. Orvieto R, Jonish-Grossman A, Maydan SA, Noach-Hirsh M, Dratviman-Storobinsky O, Aizer A. Cleavage-stage human embryo arrest, is it embryo genetic composition or others? Reproductive Biology and Endocrinology [Internet]. 2022 Mar 17;20(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s12958-022-00925-2
2. Filipova EP, Uzunova KH, Vekov TY. Comparative analysis of therapeutic efficiency and costs (experience in Bulgaria) of oral antidiabetic therapies based on glitazones and gliptins. Diabetology & Metabolic Syndrome [Internet]. 2015 Jul 15;7(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4539691/
3. Moysis, Lazaros, Lazaros Alexios Iliadis, George Vergos, Sotirios P. Sotiroudis, Achilles D. Boursianis, Achilleas Papatheodorou, Konstantinos-Iraklis D. Kokkinidis, Mohammad Abdul Matin, Panagiotis Sarigiannidis, Ilias Siniosoglou, and et al. 2025. «Artificial Intelligence-Empowered Embryo Selection for IVF Applications: A Methodological Review» Machine Learning and Knowledge Extraction 7, no. 2: 56. https://doi.org/10.3390/make7020056
4. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии. Атлас эмбриологии человека: от ооцитов до преимплантационных эмбрионов. Перевод: Мельник Л.В. Режим доступа к источнику: http://treatment.kiev.ua/wp-content/uploads/Atlas-Embriologii-liudyny.pdf